Музей образован в 1918 году трудами Дмитрия Панасовича Бочкова. Основные экспонаты экспозиции того времени — материалы 35-го Орловского и 36-го Брянского полков, которые дислоцировались в Черкассах, а потом были расформированы в связи с роспуском старой российской армии, их военные знамена, оружие, золотые и серебряные вещи. Кроме этого в фонды музея передавали картины, гобелены, ковры, различные ценные вещи, которые были реквизированы в окружающих панских усадьбах, предметы быта, орудия труда. Действовали историко-археологический (с картинной галереей), этнографический отделы.

в 1926—1927 годах были сделаны археологические находки во время раскопок на территории края. В частности, вещи из могильника черняховской культуры X—XV в. н. э. поблизости села Маслово Златопольського (тепер Шполянского) района.

На 1 октября 1926 года насчитывалось 14 229 экспонатов, среди которых мраморная ваза греческого производства III в. до н. э. с изображением головы Бахуса, ступа медная немецкой работы 1676 года, ларец 1735 года, коллекция старообрядческой школы иконописи XVI—XIX вв. Книжный фонд музейной библиотеки составлял 13 000 томов, из них 10 000 — иностранных изданий.

В 20-е годы в музее была организована мемориальная комната Т. Г. Шевченко.

В начале 40-х годов в музейных коллекциях насчитывалось 20 800 экспонатов, образовалось триотдела: природы с подотделами зоологии, геологии, минералогии- истории с подразделами археологии, истории, искусства и комната Т. Г. Шевченко- раздел социалистического строительства.

В ходе временной оккупации Черкасс нацисты нанесли большие убытки музею на сумму 698 134 рублей (согласно акту государственной комиссии от 12 апреля 1944 года). В Германию вывезено свыше 200 единиц редких образцов оружия, картин и других экспонатов. Всего же за годы войны было утеряно 4 тысячи экспонатов.

1 мая 1944 года музей первым на Украине принял посетителей. 14 декабря 1944 года открылся новый раздел экспозиции «Черкассы в Великой Отечественной войне».

21 июля 1954 года в связи с образованием области Черкасский межрайонный краеведческий музей постановлением Совета Министров Украинской ССР № 1054 был реорганизован в Черкасский областной краеведческий музей.

8 мая 1985 года состоялось открытие нового помещения областного краеведческого музея. Экспозиция разместилась в 25 залах общей площадью 2800 квадратных метров.